一、口服避孕药的发展历史
避孕的家庭应用已有上千年历史。纵观历史，不同的文明和文化背景下，采用大量的植物提取物、草药、和机械设施来控制生育，当然，按今天的标准看来绝大多数是无效的，甚至当今社会使用的杀精剂、机械屏障和自然方法也不可靠。由于本世纪后半期的世界人口膨胀，人口的增长关系到社会经济状况，因此，控制生育的需求已从家庭扩展到社会范畴。随着许多政府参与生育控制计划、女权主义者的倡导、以及生物医学研究的财政投入增加，1950年开始发展口服避孕药，然而，直到1960年早期，避孕药才成为可靠的和可接受的效果，这导致本世纪最广泛运用的药物产品之一——口服激素类避孕药物的诞生。今天，口服避孕药仍是最有效的、可逆的避孕方法，达到几乎100%的有效性和极高的安全性以及具有其他重要的健康益处。
1938年德国从天然雌激素雌二醇合成出炔雌醇和其3甲基酯—炔雌醇甲酯，并于1940年首次用于痛经治疗时的排卵抑制，但是，这些雌激素并不总是能成功地抑制排卵，而且，合成过程昂贵，促使研究者寻求其它能抑制排卵的药物。在认识到卵巢黄体分泌的孕激抑制孕期排卵的作用后，研究者分离出孕酮，并在兔子成功地抑制了排卵，同时，有机化学的发展导致从墨西哥天然薯蓣族的一种植物中分离雌孕激素并对其结构进行改进。
开发有效抑制排卵的口服孕酮的研究，导致1944年19去甲异孕酮——一种结构类似孕酮但在C19位置缺乏甲基的活性化合物。到1951年，来源于自然男性激素睾酮的第一个高活性口服孕激素――炔诺酮，成为当今口服避孕药的孕激素原型。1954年，炔诺酮和异炔诺酮成为第一种孕激素与炔雌醇甲酯联合作为口服避孕药进行临床试验，到1962年，口服避孕药在美国市场以10mg 炔诺酮和150ug炔雌醇甲酯的配方上市。
此后，口服避孕药的安全性和其可能的并发症成为争论和无以计数的医学论文的焦点，1960年早期，报道了数例静脉血栓，成为口服避孕药的首个并发症。随后的调查证实：口服避孕药者发生静脉血栓的危险增加。经过数年的讨论后发现，早期口服避孕药配方中的高剂量雌激素是心血管并发症的危险因素，此后，开始降低口服避孕药中炔雌醇的每日用量，从最初的150ug~100ug到1970年的30~35ug，使得口服避孕药所致的血栓发生率和死亡率显著降低。
同样重要的是，在美国和英国完成的数个关于心血管疾病病因的大规模流行病学研究提示：高密度脂蛋白(HDL)的血清水平降低使心肌梗死(MI)危险增加，而HDL及其亚型HDL2水平增高则具有心脏保护作用。此外，在吸烟的口服避孕药使用者，心肌梗死发生率增高。其它研究提示：高血压的发生直接与复方口服避孕药的孕激素剂量和类型成正比，但停药后可恢复。低剂量的雌激素也使心肌梗死和高血压危险降低。
对复方口服避孕药中高效能孕激素的探索导致甾烷孕激素——左炔诺孕酮的问世，但是，这种孕激素在其孕激素活性增加的同时，伴有其内在的雄激素活性增高。为降低孕激素中的雄激素活性，可采取以下两条途径：一是减少避孕药中总的孕激素剂量，结果是发展多相口服避孕药;二是增加孕激素本身活性同时降低其雄激素活性。这样，产生了新一代的孕激素，第一个市场化的是1981年在欧洲作为口服避孕药成分的去氧孕烯，几年后，另两种甾烷孕激素——孕二烯酮和肟炔诺酮诞生。
体外研究中，去氧孕烯和其它甾烷孕激素与孕激素受体的亲和力较其原型炔诺酮高，抑制排卵和对子宫内膜组织的孕激素作用更强。在体外的生物测定中，这三种甾烷孕激素的雄激素作用比左炔诺孕酮低，其中去氧孕烯的孕激素受体选择性最高，和炔雌醇联合使用时，具有良好的临床和代谢作用。此外，含去氧孕烯的单相口服避孕药对血压，或凝血和纤溶系统间的凝血平衡亦无负面影响。
的确，口服避孕药的目标是：用最低有效剂量的类固醇，达到最高的效能、安全性和患者的接受性。和低剂量雌激素联合时，去氧孕烯和其它甾烷孕激素提供了较高程度的临床效能、良好的周期控制和广泛的接受性。
二、口服避孕药的药物学
1、结构功能关系
口服避孕药中孕激素作用机理是其内在的孕激素作用，但是，由于其化学结构特性，孕激素具有不同程度的内在的雌激素、抗雌激素和雄激素样活性，孕激素对类固醇受体的亲和力、其结合血清蛋白的程度、在体内的分布和储存、以及在靶组织的代谢由其化学结构和与雌激素的联合两者决定。
典型类固醇分子的基本化学结构见图1，包括四个相邻的碳环(A，B，C和D)，在10和13位有甲基附着，最终形成一平面构象。
用于口服避孕药的所有合成孕激素均来自19去甲睾酮(图2)，对19去甲睾酮结构的一系列增补和替代，产生孕激素效能高的雌烷孕激素和甾烷孕激素。常常出现在口服避孕药的雌烷孕激素包括炔诺酮(17α乙炔19去甲睾酮)、醋酸炔诺酮、3-去氧炔诺酮、和双醋炔诺醇，其特征为AB环间甲基的缺如和17α位置乙炔基的增加。第一个甾烷孕激素——左炔诺孕酮的结构类似雌烷孕激素，由于在炔诺酮的C18位置增加甲基和在C13位置形成的乙基，其孕激素效能比炔诺酮和其它雌烷孕激素更高。这些化学变化在增加其孕激素效能的同时，也使内在的雄激素活性增加，受体结合研究证明它与雄激素受体结合能力增强。
对左炔诺孕酮分子的进一步修改产生了三种新孕激素：去氧孕烯、肟炔诺酮和孕二烯酮(图2)，孕二烯酮除了C15和C16间的双键外，其结构与左炔诺孕酮最相似;反之，肟炔诺酮的结构变化最大，C3和C17位置分别连接肟基和醋酸。孕二烯酮本身具有活性，而肟炔诺酮需要转化成其活性形式：左炔诺酮、3-肟炔诺酮、去乙酰肟炔诺酮和17-醋酸左炔诺孕酮(去肟肟炔诺酮)。去氧孕烯与左炔诺孕酮不同的是，在C11位置出现亚甲基，这导致其孕激素活性增加而雄激素活性降低，并在C3丢失氧化功能基。去氧孕烯的药物活性形式是其代谢产物3-酮去氧孕烯(etynogestrel)。
2、对孕激素受体和雄激素受体的选择性
采用人体细胞系的体外受体结合试验和动物模型的体内生物测定技术，测定孕激素与孕激素受体和雄激素受体的亲和力来评价其的激素特性。抑制排卵作用和孕激素对子宫内膜和宫颈粘液的作用也能检测其激素特性。
3、受体结合研究
采用H3标记的3-酮去氧孕烯和双氢睾酮(DHT)在人类MCF-7细胞的受体结合研究，可评价数种孕激素对孕激素受体和雄激素受体的相对结合亲和力(RBA)。炔诺酮结合孕激素受体的能力较其它孕激素弱;左炔诺孕酮的孕激素受体RBA比3-酮去氧孕烯低，而和雄激素受体的RBA最高，比3-酮去氧孕烯或炔诺酮明显增高(表1)。
孕激素受体的RBA与雄激素受体的RBA比值——受体选择指数在去氧孕烯明显高于左炔诺孕酮和炔诺酮(表2)。
这些结果说明了这三种新孕激素的化学结构功能关系：炔诺酮的C18加甲基变为左炔诺孕酮，后者的孕激素受体和雄激素受体亲和力增加(分别从30到135%和从6%到15.3%)，选择指数从5.0微微增加到8.8(表3)。3-酮去氧孕烯的C11位置的亚甲基使其对孕激素受体的亲和力增加到260%(左炔诺孕酮为135%)，但对雄激素受体的亲和力从15.3%下降到6.5%(与炔诺酮相似)，因此，3-酮去氧孕烯的选择指数几乎是左炔诺孕酮的5倍(44/8.8)。虽然孕二烯酮的C15、C16间的双键使其对孕激素受体的亲和力从左炔诺酮的135%增加到350%，但它对雄激素受体的亲和力仅轻微下降(15.3%到13.4%)，选择指数升高<3(8.8到26)。另一受体结合研究发现：肟炔诺酮本身对孕激素受体的结合无明显增加，但其代谢产物去肟肟炔诺酮(17醋酸左炔诺孕酮)对孕激素受体和雄激素受体的亲和力增加，该研究中的去肟肟炔诺酮的选择指数低于3-酮去氧孕烯。
